La historia de Cruz del Eje se remonta a la época prehispánica, cuando la región estaba habitada por grupos indígenas comechingones y sanavirones. Los comechingones eran cazadores y recolectores que vivían en la región montañosa, mientras que los sanavirones se dedicaban a la agricultura y habitaban la región llana.

La fundación de la ciudad de Cruz del Eje se produjo el 8 de septiembre de 1772, cuando se creó la Estancia de Nuestra Señora de la Asunción de Cruz del Eje, que dependía del Cabildo de la ciudad de Córdoba. La estancia se dedicaba a la cría de ganado vacuno y ovino, y su nombre hacía referencia a una cruz que se había colocado en la zona, donde los antiguos habitantes solían hacer sus oraciones.

En 1820, durante las guerras por la independencia de Argentina, la región de Cruz del Eje se vio afectada por las luchas entre las fuerzas patriotas y las fuerzas realistas. En 1821, el general José María Paz estableció su cuartel general en la ciudad de Cruz del Eje y organizó una serie de expediciones para expulsar a los realistas de la región.

A finales del siglo XIX y principios del siglo XX, la región de Cruz del Eje se desarrolló como un importante centro de producción agrícola y ganadera. En 1912 se inauguró la estación de ferrocarril de Cruz del Eje, lo que impulsó aún más el desarrollo económico de la región.

Durante la década de 1950, la ciudad de Cruz del Eje experimentó un importante crecimiento demográfico y urbano, y se convirtió en un centro regional de servicios y comercio para la zona circundante. En la actualidad, Cruz del Eje es una ciudad próspera y moderna, que conserva su rica historia y patrimonio cultural.